Grandi colpi di scena nella prima puntata di Squadra Antimafia 4 che è partita subito con il botto. Muore infatti l’agente Luca Serino (interpretato da Francesco Mandelli), uno dei protagonisti della ficton nelle precedenti stagioni.
Il poliziotto viene ucciso da un colpo d’arma da fuoco da uno dei ricercati della Duomo: muore tra le braccia del suo amico e collega Sandro Pietrangeli, sul treno che li stava per riportare a Palermo.
La Duomo capitanata da Claudia Mares è sconvolta per quanto accaduto e si butta alla ricerca di coloro che hanno tolto la vita al collega. Intanto a Palermo sono arrivati Dante e Adriano Mezzanotte, due fratelli mafiosi impelagati in un giro di droga e armi: sono arrivati in Sicilia con il chiaro intento di appropriarsi della città di Palermo, adesso che Rosy Abate è in galera.
La donna scopre, attraverso Claudia Mares, che suo figlio Leonardo sta male e ha bisogno di un trapianto urgente: per questo motivo la ex mafiosa si sottopone ad un delicato intervento chirurgico. La Duomo si raccomanda con il personale dell’ospedale affinché venga mantenuta segreta la sua identità ma la solita “soffiata” mette nelle condizioni Dante e Armando Mezzanotte e i loro scagnozzi di raggiungere l’ospedale per trovare la donna e farsi dire dove è la famosa lista Greco.
Intanto anche il piccolo Leonardo è in pericolo nella clinica dove è ricoverato ma Sandro Pietrangeli e la nuova arrivata Francesca Leoni sventano il pericolo. Mentre Domenico Calcaterra rischia la vita in un conflitto a fuoco, Claudia Mares arriva a salvarlo ma nell’incidente rimane ferita: la donna rischia di perdere il bambino…